解開阿茲海默症的百年謎團

中研院最高票當選新院士∼蔡立慧，找到控制失智的開關，解開百年謎團，搶救2,600萬人的記憶。超越性別和華裔身分，跨越研究領域，選擇最難的挑戰，蔡立慧耗費14年，每天工作12小時，依舊衝勁十足，面對不治之症阿茲海默症，她還要「加快速度」。蔡立慧，美國麻省理工學院大腦與認知科學系教授，靠著阿茲海默症的研究，成為今年中研院院士選舉中，最高票與最年輕的女院士。

你有沒有想過，有一天，你會站在十字路口，卻找不到回家的路。你看著最愛的人，卻再也想不起他的名字？
這是阿茲海默症（Alzheimer's disease），也就是俗稱老年失智症、老年癡呆症的標準病徵。在全球，已有2,600萬人得到此病。超過65歲者，罹患此病的比率約5％∼10％；超過85歲者患病機率則高達50％。

可怕的是，這個已經存在人類歷史超過一百年的病症，至今，找不出確切病因、無藥可醫，更遑論如何預防了。
即便美國前總統雷根與英國前首相柴契爾夫人，面臨阿茲海默症時，也只能眼睜睜的讓病魔，將他們腦袋裡的記憶，無情的啃噬。「至今，大家都仍像是在黑暗中摸索治療的方式，」台大醫院神經部主治醫師邱銘章說。「但她的研究，給了大家一道曙光，」中研院研究員沈哲鯤博士說。


她∼就是蔡立慧，美國麻省理工學院大腦與認知科學系教授，靠著阿茲海默症的研究，成為今年中研院院士選舉中，最高票與最年輕的女院士。她的研究，讓著名科學期刊《自然》（Nature）與《科學》（Science）大量刊載。
過去，有關阿茲海默症的病因研究，多只停留在腦中「老人斑」的形成上，但是蔡立慧卻找到了另一個可能的病因。當大家都以為，一旦人患病之後，記憶一旦消失，就不會再回來，蔡立慧卻提出了，記憶可能再恢復的證據，也就是，阿茲海默症是可能被治癒的。「我就是ambitious（野心，雄心壯志），你也可以說很tough（強韌）。」外表看來溫柔的蔡立慧，在越洋電話裡這樣形容她自己。

她沒有誇張，「你看她的研究，就會知道她很聰明。還有，根本「天不怕，地不怕，」中研院分子生物所研究員薛一蘋說。「我很希望我的研究可以救人，去改變世界。」中興大學獸醫系畢業後，蔡立慧到國外求學。「直到看到很多不同的人後，我才開始想，我是怎樣的人，到底喜歡做什麼？」最後，喜歡深入問題找答案的她選擇了研究之路。「我就是雄心壯志！」從分子生物學切入，大膽另闢蹊徑

當時，碩士攻讀分子生物學，博士攻讀病毒學的她，一開始也是跟著老師做癌症研究。而有關癌症研究的發現越來越多，只要站在前人的研究基礎上，她可以很快就有新的進展。不過，她卻把眼光轉至大腦神經的研究，尤其是阿茲海默症領域，「當時幾乎很多人都是做病理研究，」主要是觀察阿茲海默症發生後的大腦變化，卻少有人能解釋出，為何而來。「在這個領域，有太多問題無法獲得解答。」蔡立慧想要以分子生物學的角度切入，從細胞的變化形成去找出原因。

她的大膽，從這裡看得出。先不談大腦領域有太多未知黑洞，很可能終其一生的研究，最後都石沉大海。她要從分子生物學領域，跳到大腦神經領域，「這代表你要非常大量的學習，」沈哲鯤說。從大腦如何形成、神經如何發育、神經系統如何控制行為，還有各種大腦疾病的病理，對她而言，都是新學問。即便學完之後，「人類約有三萬二千個基因數，每個基因也不只一個細胞分子，」中研院分生所研究員簡正鼎形容。她要分辨出影響阿茲海默症的分子，如同大海撈針的困難。重重關卡在她眼前。她卻說：「越難越有趣」。

「我每天就是在一點一滴的解開疑惑，」蔡立慧說。當時，她發現以前研究癌症領域時，專注觀察的一個名為CDK5的蛋白質，在大腦神經元發育過程，扮演很重要的角色。同時，又有人發現，阿茲海默症患者的大腦裡頭，似乎有比較多名為P25的蛋白質。這中間到底有沒有關連性？「我就是都去試，不停的試，」1999年，蔡立慧研究團隊一篇登在《自然》雜誌上的論文，震驚學界。

她發現，人的腦細胞裡有一種P35蛋白質，如果分裂成為P10與P25的蛋白質後，P25若失去控制，就會活化名為CDK5的蛋白質。最後，細胞骨架裡的主要成分Tau會被磷酸化，造成我們所看見，阿茲海默症患者大腦X光圖中的神經纖維化情形。「這等於是給了阿茲海默症病因，第二個解釋。」沈哲鯤分析，過去幾十年，大家認為阿茲海默症是，類澱粉樣蛋白在大腦皮質及海馬迴中過度分泌而大量沉積，導致神經元傷害，所以產生老人斑塊和神經纏結。

但現在，蔡立慧的研究找到另一條路徑，並讓致病的源頭更清楚。但一開始，蔡立慧的發現，備受批評。「其他科學家覺得怎麼會是一個從另一個領域的年輕人做的，會去質疑研究過程的嚴謹。」「我那時也無法諒解，他們怎麼這樣（說），」蔡立慧原本冷靜的語氣忽然有點高昂。後來呢？「我覺得結果會證明一切，重點是，我的研究對病人有沒有幫助，我不能去管別人。」直到2004年，其他人開始大量研究，印證了蔡立慧的說法。

五年時間，孤單中，蔡立慧仍執意前行。「每一天都很緊張」發現記憶能恢復，但離造福世人還很遠。」2007年5月。蔡立慧的研究團隊在《自然》發表了另一個發現。她直指，從動物研究中發現，患了阿茲海默症的老鼠，仍可能透過環境和藥物的刺激，找回記憶。她替小老鼠進行基因改造，把會引起阿茲海默症的蛋白P25，改為可以人為控制啟動或是關閉。結果發現，小老鼠在P25關閉的時候，可以順利避開電以及通過迷宮，找到食物；一旦啟動P25之後，就會慢慢忘記這些技能。

但是，當研究人員去塑造一個快樂的遊戲環境給小老鼠，或者是投入一種名為HDAC的抑制劑時，原本失去記憶的小老鼠，不僅記憶回來了，還會比以前學得更快、更好。「這代表人的記憶沒有真正消失，只是連接這些記憶的神經通道被阻住了。」「這就像長途電話線，有時會斷訊或聽不清楚，」但通路仍在，只要打開開關。蔡立慧認為，阿茲海默症的病人，是可能恢復記憶的。

蔡立慧不知道這個研究結果到臨床實驗，最後化為藥物來治療病人，到底還需要多久時間。學界看她眼前的路還很漫長，「有找到另一個pathway（通道）當然很好，但都是要走到最後（藥物能在人體證明療效）才算數，」台大神經科醫師邱銘章說。「我只能加快我的速度往前走。」「我每一天都很nervous（緊張），都在想，如何能做出更好的實驗。」從1994年投入至今，十四年的時間，她從門外漢成為腦神經學專家。

「這要有很強的意志與企圖才做得到，」薛一蘋說。她指的，不只是學術的關卡，還有性別與華裔身分。 「我沒有特別去注意性別的問題，我就是埋頭苦幹，做到後來抬頭（看），好像真的很少有女的（科學家）。」每天工作至少12個小時。 「我女兒，很小就到實驗室裡看我工作，」蔡立慧說。「不會覺得辛苦與犧牲太多？」記者問。 「怎麼會？」「我對記憶，真的很有興趣。記憶為何會消失，為何會形成，為何人常會忘掉眼前的事，但卻對童年記憶念念不忘？」她又開心說起，之前她進行的一項研究∼如何靠控制CDK5，去消除人的恐懼記憶。
如果成功，那麼從伊拉克戰爭歸來，或因重大傷痛事件所苦的人，或許就可藉由藥物獲得解脫。

「那天，外婆忘了回家的路」不畏艱難，只因她忘不了那失落的臉；為何能對研究記憶這件事情，執著至此？
她怎麼會相信，自己就能解開這個千年來沒人解開的謎團？好強的蔡立慧，最後說了一個很柔軟的故事。「那時候我才三歲。我一出生，我爸媽就讓我住在基隆，跟外婆一起住。她會帶我去菜市場買菜，一起吃麵，然後有時候會坐公車去醫院。結果有一天，站在馬路上，她忽然看著我，然後問我，「我們該怎麼回家？」「那個表情，到現在我還記得……（停頓一下），就是很失落，我知道她是真的不記得，真的不認得；最後，是我牽著她回家的，」「到後來，我們才知道，那就是阿茲海默症……。」「我一直以為我把這件事淡忘了，但是，沒有。」

每當蔡立慧研究遇到瓶頸與挫折時，她常常會想到，那時外婆的表情。就這樣，四十五年前一個傷痛的記憶，被當年的小女孩化為力量。她無法替已經去世的外婆找回記憶，但只要再努力點、更堅強點，或許有一天，就能替兩千多萬人，把暫時按上「off（關閉）」的記憶開關，重新打開來。

蔡立慧小檔案：出生：1960年
學歷：美國德州大學西南醫學中心病毒學博士、威斯康辛大學分子生物碩士、中興大學獸醫系
經歷：哈佛大學醫學院病理系教授
現職：美國麻省理工學院大腦與認知科學系教授與研究員、中研院院士